Cùng với việc quân Nhật kéo vào Bắc bộ, thừa cơ quân Pháp bối rối, tháng 11 năm 1940, bọn quân phiệt Thái Lan theo lệnh phát xít Nhật tiến đánh Campuchia. Thực dân Pháp bắt lính người Nam bộ và người Khơme ra trận làm bia đỡ đạn cho chúng. Căm thù thực dân Pháp và được cổ vũ bởi tiếng súng khởi nghĩa Bắc Sơn, nhân dân Nam bộ sục sôi tranh đấu.

Nam bộ lúc đó có phong trào mạnh mẽ hơn các nơi trong cả nước. Từ sau Hội nghị trung ương Đảng lần thứ VI (11-1939) họp tại Hóc Môn-Bà Điểm (Sài Gòn), mặc dù một số đồng chí lãnh đạo chủ chốt của Đảng bị bắt nhưng Xứ ủy Nam kỳ vẫn củng cố và lớn mạnh.

Tháng 3-1940, Ban thường vụ Xứ ủy do đồng chí Võ Văn Tần, ủy viên Trung ương Đảng làm bí thư đã vạch ra Đề cương chuẩn bị bạo động đưa các hoạt động lẻ tẻ vào phong trào chống đế quốc Pháp và tay sai, chuẩn bị vũ trang khởi nghĩa.

Cả Nam bộ rạo rực không khí chuẩn bị. Nhiều cuộc biểu tình nổ ra giữa ban ngày. Có nơi, khi bọn mật thám kéo đến bắt cán bộ, nhân dân nổi trống mõ uy hiếp, đánh tháo.

Các đội tự vệ, du kích dưới sự chỉ đạo trực tiếp của các đồng chí Võ Văn Tần, Phan Đăng Lưu, phát triển ngay ở những xí nghiệp lớn ở Sài Gòn như Ba Son, F.A.C.I, bến tàu, nhà đèn Chợ Quán, trường Bách Nghệ… ở nông thôn phần lớn các xã đều có từ một tiểu đội đến một trung đội du kích.

Làng nào cũng có lò rèn ngày đêm sản xuất vũ khí. Nhân dân góp nồi đồng, mâm thau, lư hương để du kích đúc đạn. Thậm chí xuất hiện cả những cơ sở làm bom, lựu đạn xi măng, súng thô sơ ở Móp Xanh (Tân An), Bà U (Mỹ Tho), chùa Hòa Thượng Đồng (Rạch Giá).

Phong trào chống chiến tranh, chống bắt lính với khẩu hiệu không một người lính, không một đồng xu cho đế quốc chiến tranh diễn ra sôi nổi trong nhân dân và binh lính.

Do công tác binh vận của anh em ráo riết, phần lớn trong số 15.000 binh lính người Việt đóng ở Sài Gòn sẵn sàng phối hợp nổi dậy.

Trước tình hình quần chúng sôi sục và chiến tranh Pháp-Thái sắp nổ ra, tháng 7-1940, Xứ ủy Nam Kỳ họp mở rộng đã thông qua đề cương chuẩn bị khởi nghĩa do thường vụ Xứ ủy khởi thảo.

Đồng chí Phan Đăng Lưu, đại diện Trung ương Đảng, sau khi dự hội nghị này được cử ra Bắt họp Hội nghị Trung ương lần thứ VII để báo cáo và xin chỉ thị của Trung ương.

Sau khi nghe đồng chí Phan Đăng Lưu báo cáo cặn kẽ việc chuẩn bị khởi nghĩa, Hội nghị Trung ương nhận định điều kiện khởi nghĩa ở Nam Kỳ và trong cả nước chưa chín muồi, vì vậy đề nghị Xứ ủy Nam Kỳ chưa nên phát động khởi nghĩa. Trung ương cũng phái đồng chí Phan Đăng Lưu quay trở lại để hoãn cuộc khởi nghĩa.

Ngày 22 tháng 10 năm 1940, vừa về đến Sài Gòn, đồng chí Phan Đăng Lưu đã bị bắt. Lệnh khởi nghĩa lúc đó đã phát đi khắp nơi không thể thu hồi lại.

Đáng tiếc hơn nữa, kế hoạch của cuộc khởi nghĩa đã phần nào bị địch đánh hơi thấy trước ít ngày. Tối 22.11.1940, đồng chí Tạ Uyên, bí thư Xứ ủy mới thay đồng chí Võ Văn Tần đã bị bắt từ ít tháng trước và một số đồng chí khác trong Thành ủy Sài Gòn sa lưới mật thám. Đế quốc ra lệnh cấm trại binh lính người Việt và tước vũ khí của số phản chiến. Kế hoạch định lấy tiếng súng đánh chiếm thành phố Sài Gòn vào lúc 24 gờ 22.11.1940 làm súng lệnh không thành!

Mặc dầu vậy, đêm 22 rạng sáng 23 tháng 11 năm 1940 cuộc khởi nghĩa Nam kỳ vẫn bùng nổ với khí thế mạnh mẽ và quy mô lớn chưa từng có.

Nông thôn Nam bộ rung chuyển. Từ Biên Hòa đến Cà Mau, 18 tỉnh nổi dậy cướp chính quyền. ở Mỹ Tho 54 trong số 56 xã được giải phóng. ở Chợ Lớn ta giành được nhiều tổng. ở Tân An, các xã hai bên bờ sông Vàm Cỏ Tây, hữu ngạn Vàm Cỏ Đông đều về tay nhân dân…

Cờ đỏ sao vàng và cờ đỏ búa liềm được kéo lên trước nhà làm việc của chính quyền cách mạng.

Năm 1931, khi bị giam ở Khám lớn Sài Gòn, đồng chí Trần Phú, Tổng bí thư đầu tiên của Đảng có lần tâm sự: Sau này nước nhà độc lập, ta sẽ lấy quốc kỳ màu đỏ có ngôi sao năm cánh tượng trưng cho năm giới công, nông, binh, trí và thương đoàn kết xung quanh Đảng.

Nhớ lời Anh, các đồng chí ở Mỹ Tho lúc này đã gương cao cờ đỏ sao vàng bên cạnh cờ Đảng trên mái đình Long Hưng, nơi lập chính quyền cách mạng đầu tiên trong tỉnh.

Màu cờ đỏ rực sáng trên những cánh đồng bát ngát của vùng châu thổ chín khúc đầu rồng.

Bọn phản cách mạng bị xét xử. Ruộng, thóc của địa chủ phản động được chia cho dân cày nghèo.

Mặc dù chính quyền cách mạng chỉ giữ được một thời gian ngắn (lâu nhất ở Mỹ Tho giữ được 49 ngày) nhưng cũng như Xô Viết Nghệ Tĩnh ngót 10 năm trước, đó là những ngày hội của quần chúng.

Thực dân Pháp điên cuồng đàn áp, và quan trọng nhất là tiêu diệt chính quyền cách mạng. Máy bay dội bom xuống làng mạc, thôn xóm. Cùng với quần chúng, quân du kích Nam Kỳ đã chiến đấu vô cùng anh dũng.

Tại Hóc Môn (Gia Định) cách Sài Gòn 20km, dưới sự chỉ huy của đồng chí Mười Đen-xứ ủy viên, du kích vây đồn, chặn đánh địch tiếp viện ở Cầu Bông, giết tên ác-Nôn chánh xứ tỉnh Tây Ninh và một số lính, thu 15 súng rồi kéo lên Truông Mít (Tây Ninh).

Ở Cần Giuộc, Bến Lức đội du kích của nữ đồng chí Nguyễn Thị Bảy đã làm cho bọn địch kinh sợ phải gọi chị là "Bà Chúa Đỏ"

Ở Vũng Liêm (Vĩnh Long) đội du kích của nữ đồng chí Hồng, bí thư quận ủy, cùng quần chúng chiếm đồn địch trong 3 ngày, làm chủ quận lị.

Ở Mỹ Tho, hàng ngàn du kích do bí thư tỉnh ủy chỉ huy bức rút II đồn, phá hoại gần 10 km đường bộ, 14 cầu, ngăn 6 con sông, bóc đường sắt Sài Gòn-Mỹ Thọ. Ngày 14 tháng 12 năm 1940 địch phải dùng thủy, lục, không quân tiến công Mỹ Tho nhưng mãi đến 14.1.1941 chúng mới chiếm lại được và đẩy du kích vào Đồng Tháp Mười.

Giặc Pháp khủng bố rất khốc liệt, dã man. Chỉ trong 40 ngày, riêng bốn tỉnh Gia định, Mỹ Tho, Long Xuyên và Cần Thơ có tới 5.640 người bị giặc lấy dây thép xâu tay rồi phơi nắng cho đến chết khô, hoặc chất lên sà lan đưa ra biển nhận chìm…

Tháng 12-1940, Đảng bộ Nam kỳ họp ở Bà Quẹo (Gia Định) quyết định rút lui để tránh tổn thất, đưa lực lượng còn lại xây dựng căn cứ U Minh và Đồng Tháp Mười.

Ngay từ khi được tin Nam Kỳ khởi nghĩa, Ban Thường vụ Trung ương Đảng đã ra thông báo khẩn cấp, chỉ thị cho các địa phương chia lửa với Nam Kỳ. Từ việc rải truyền đơn, bãi khóa, bãi thị đến việc phát động du kích, nếu có điều kiện phá đường, cầu cống ngăn quân thù đàn áp.

Cuộc khởi nghĩa Nam Kỳ bị dập tắt. Bọn đế quốc vẫn chưa hết hoảng sợ. Một bãi bắn được dựng lên vội vã ngay tại thị trấn Hóc Môn (Gia Định). Ngày 28-8-1941, lần đầu tiên trong lịch sử cách mạng Việt Nam có một cuộc tàn sát quy mô lớn. Các đồng chí lãnh đạo, những người con ưu tú của dân tộc, của Đảng, trong đó có Nguyễn Văn Cừ, Võ Văn Tần, Phan Đăng Lưu, Nguyễn Thị Minh Khai… đã bị giặc Pháp giết. Tấm gương hy sinh dũng cảm của các đồng chí mãi mãi sáng ngời chủ nghĩa anh hùng cách mạng Việt Nam.

Khởi nghĩa Nam kỳ là trang sử oanh liệt của đất Đồng Nai, của miền Nam "đi trước về sau" trên suốt chặng đường cách mạng của đất nước.

Cùng với khởi nghĩa Bắc Sơn, Nam Kỳ khởi nghĩa là hiệu kèn giải phóng hùng dũng báo hiệu thắng lợi vĩ đại của Cách mạng tháng Tám năm 1945.

Khởi nghĩa Nam Kỳ nêu một tấm gương sáng chói về tinh thần kiên cường bất khuất của nhân dân Việt Nam. Qua trận thử lửa này, quần chúng càng gắn bó với Đảng, càng tôi luyện chí khí cách mạng, củng cố nhận thức: Con đường sống duy nhất của dân tộc là phải dùng bạo lực cách mạng đập tan bạo lực phản cách mạng của bọn đế quốc và phong kiến, giành lại độc lập tự do.